L'alcol etilico nei farmaci chemioterapici antiblastici iniettabili: valutazioni ed implicazioni pratiche

Lucia Infante, Paola Milla, Margherita Abrate, Luigi Cattel, Maria Maddalena Ferrero, Elisabetta Grande, Giuseppina Grosso, Eleonora Dogliani, Alice Isoardo

Riassunto. Introduzione. L'etanolo è impiegato come eccipiente per migliorare la solubilizzazione del principio attivo, ma può avere effetti sistemici in rapporto alla concentrazione. Nel paziente oncologico, con compromissione generale, sottoposto a terapie con tossicità elevata e farmaci adiuvanti, l'etanolo potrebbe dare o esacerbare effetti tossici. In questo lavoro il problema del contenuto di etanolo nei chemioterapici è stato considerato da diverse angolazioni: normativo, farmacologico e farmacocinetico. Materiali e metodi. Ci sono specifiche linee guida dell'EMA che definiscono le modalità di indicazione sugli stampati del quantitativo di etanolo e le connesse segnalazioni di sicurezza, ma il limite massimo di etanolo è stato stabilito solo in campo pediatrico dall'Accademia Americana dei Pediatri. Secondo la normativa antidoping, essendo un eccipiente, non rientra tra le sostanze vietate e nei galenici le quantità utilizzate non sono soggette a trasmissione al Ministero. Partendo dal contenuto alcolico nei farmaci antiblastici aggiudicati in gara regionale e nei principali protocolli in uso, si è poi calcolata l'esposizione all'etanolo di una persona di media corporatura (superficie corporea= 1,7 m2) nei principali protocolli, effettuando infine simulazioni e considerazioni farmacocinetiche. Risultati. I chemioterapici-antiblastici contenenti etanolo sono risultati: melphalan (Alkeran), carmustina (BICNU), docetaxel (docetaxel Actavis), etoposide (Etoposide Teva), gemcitabina (Gembin), Eribulina (Halaven), Cabazitaxel (Jevtana), fotemustina (Muphoran), paclitaxel (Paclitaxel Actavis), temsirolimus (Torisel). Gemcitabina, paclitaxel e docetaxel non sono esclusivi, per cui si è fatta una valutazione del contenuto alcolico di tutti i medicinali commercializzati. Tra i protocolli più utilizzati, espongono maggiormente all'etanolo le associazioni dei taxani (in particolare paclitaxel) con gemcitabina in cui le quantità di alcool infuso oscillano, a seconda dei dosaggi/m2 e delle molecole impiegate, tra 18 e 36.5 g circa. Le simulazioni farmacocinetiche mostrano che i livelli ematici di etanolo raggiunti in donne ed anziani trattati con gli schemi che ne contengono di più, superano la soglia di 0.5 g/l. Conclusioni. A fronte di una normativa che non limita le quantità di etanolo utilizzabili come eccipiente, il contenuto in alcuni chemioterapici è molto rilevante: dove ci sono le alternative etanolo-free si è scelto di prediligerle, anche in deroga all'aggiudicazione regionale. Le simulazioni farmacocinetiche, mostrano inoltre che il problema può essere maggiormente rilevante in categorie fragili come le donne e gli anziani. Oncologi e pazienti devono inoltre esserne informati anche per meglio calibrare le scelte terapeutiche. Parole chiave: chemioterapici, etanolo, farmacocinetica.

Abstract. Introduction. Ethanol is used as an excipient to enhance the solubility of the drug, but it may have systemic effects depending to the concentration. In cancer patients, with impaired metabolic function, treated with adjuvant or highly toxic drugs, ethanol could make or exacerbate toxic effects.The content of ethanol in chemotherapy was evaluated from different perspectives: legal, pharmacological and pharmacokinetic. Starting from the alcohol content in anticancer drugs in the regional procurement and major protocols in use, we calculated exposure to ethanol for a patient of average body size (body surface area=1.7 square meters), and finally we made pharmacokinetic simulations. Materials and methods. EMA guidelines define as the leaflets must describe the amount of ethanol and related safety warnings, but the maximum ethanol level has only been established for drugs for children'care by the American Academy of Pediatrics. According to the anti-doping rules, being an excipient, ethanol is not regarded as a banned substance and its amount in galenic preparations is not subject to notification to the Ministry. Results. The cytotoxic drugs containing ethanol resulted: melphalan (Alkeran), carmustine (BiCNU), docetaxel (docetaxel Actavis), etoposide (Etoposide Teva), gemcitabine (Gembin), Eribulina (Halaven), Cabazitaxel (Jevtana), fotemustine (Muphoran ), paclitaxel (Taxol Actavis), temsirolimus (Torisel). Gemcitabine, paclitaxel and docetaxel are not exclusive and we assessed alcohol content of all equivalent marketed medicines. Among the most widely used protocols, associations of taxanes (paclitaxel in particular) with gemcitabine achieve the highest administered doses of ethanol (the amount of infused alcohol ranges between 18 and 36.5 g, depending on dose/m2 and type of medicine). Pharmacokinetic simulation, in women and elderly patients, for the protocols containing the highest ethanol amounts, shows that blood levels of ethanol, can exceed the threshold of 0.5 g/l at the end of administration. Conclusion. The amount of ethanol that can be used as a solubilizer is not limited by law. The content in some chemotherapic drugs is very important and usually we have chosen ethanol-free equivalent alternatives despite the regional award. Pharmacokinetic simulation shows that the problem may be more relevant in women and elderly patients. Oncologists and patients should also be well informed in order to better calibrate their therapeutic choices. Key words: antineoplastic drugs, ethanol, pharmacokinetics.