Monitoraggio e terapia delle riattivazioni del citomegalovirus in seguito a trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche:
studio prospettico su 92 pazienti

Lara Malerba, Ilaria Tommasini, Alessandro Isidori, Barbara Guiducci, Sara Barulli, Moira Lucesole, Federica Loscocco, Giulietta Polenta, Giuseppe Visani

Riassunto. Introduzione. La riattivazione del citomegalovirus (CMV) rappresenta una delle più frequenti complicazioni del trapianto allogenico con cellule staminali. Al contrario, si hanno poche informazioni riguardo all'incidenza e all'impatto clinico della riattivazione del CMV dopo trapianto autologo con cellule staminali.

Metodi. In questo lavoro sono stati monitorati, per quanto riguarda la riattivazione del CMV 92 pazienti sottoposti a trapianto autologo in seguito a emopatie maligne in cui erano coinvolte le cellule di tipo B. Ventinove pazienti presentavano mieloma multiplo, 63 erano affetti da patologie linfoproliferative (linfoma di Hodking e non Hodking e leucemia linfatica cronica). Ventisette pazienti sono stati sottoposti a trapianto in quanto resistenti ai trattamenti, mentre in 65 pz è stato effettuato il trapianto come normale procedura terapeutica. Trentasei pazienti hanno ricevuto un trattamento con anticorpi monoclonale anti-CD20 (RITUXIMAB) prima del trapianto autologo. Il regime di condizionamento è stato il BEAM (BCNU 300 mg/mq die g -6, Etoposide 200 mg/mq/ dal giorno -5 al giorno -2, Aracytin 400 mg/mq/die dal giorno -5 al giorno -2, Melphalan 140 mg/mq giorno -1), per 47/92 pazienti, alte dosi di Melphalan per 28/92 pazienti e BAVC o busulfan/endoxan per i rimanenti 17 pazienti. In 66 pazienti sono state riinfuse cellule staminali raccolte da sangue periferico dopo averlo trattato con alte dosi di farmaco, mentre 26 pazienti hanno ricevuto cellule staminali midollari. La riattivazione del CMV è stata monitorata subito dopo il trapianto due volte la settimana mediante la tecnica della reazione a catena della polimerasi (PCR).

Risultati. 25 pazienti su 92 (27%) hanno manifestato riattivazione da CMV. La maggior parte dei pz (17/25, 68%) ha presentato riattivazione da CMV dopo 30 giorni o più dal trapianto e circa il (60%,15/25) sono avvenute nei pazienti pre-trattati con Rituximab. Nei 25 pazienti (40%) in cui si è osservata la riattivazione si evidenzia febbre, artralgia, vomito e profonda astenia. Inoltre, la riattivazione del CMV era associata a neutropenia da moderata a severa in 8/25 pazienti. Tutti i pazienti che hanno presentato riattivazione sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa nella dose di 7,5 mg/kg una volta la settimana per una media di 20 giorni. La terapia veniva sospesa dopo due esiti negativi dell'assay della PCR eseguiti a tre giorni di distanza l'uno dall'altro. Tutti i pazienti hanno presentato negativizzazione al PCR assay specifico per CMV dopo 12 giorni di terapia. Nel periodo di monitoraggio successivo, nessun paziente ha sviluppato la patologia ed inoltre nessuna infezione ed effetto collaterale particolare è stato osservato.

Conclusioni. In conclusione, la nostra esperienza chiaramente dimostra che una percentuale significativa di pazienti sottoposti ad autotrapianto autologo sviluppa la riattivazione del CMV dopo il trapianto, spesso sintomatica in cui è necessaria una terapia virale. In questo lavoro emerge chiaramente la necessità di un monitoraggio rigoroso per quanto riguarda la riattivazione del CMV, specialmente per i pazienti sottoposti ad una terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 prima del trapianto.

Parole chiave: Trapianto autologo, riattivazione del citomegalovirus, Rituximab.

Abstract. The monitoring and the treatment of cytomegalovirus reactivation after autologous stem cell transplant for lymphoproliferative diseases: a prospective study on 92 patients.

Introduction. Cytomegalovirus (CMV) reactivation is a frequent complications of allogeneic stem cell transplantation. However, informations regarding the incidence and the clinical impact of CMV reactivation after autologous stem cell transplant (ASCT) are limited.

Methods. Ninety-two patients consecutively submitted to ASCT for B-cell malignancies were monitored for CMV reactivation. Twenty-nine patients had multiple myeloma, 63 a lymphoproliferative disease (HD, NHL, CLL). Twenty-seven patients received ASCT for a resistant disease, whereas 65 for a newly diagnosed disease. Thirty-six patients received anti-CD-20 antibody as a part of the frontline therapy before ASCT. The conditioning regimen was BEAM for 47/92 patients, high-dose Melphalan for 28/92 patients and BAVC or Busulphan/Endoxan for the remaining 17 patients. Sixty-six patients received peripheral blood stem cells rescue after high dose therapy, whereas 26 got bone marrow stem cells. CMV reactivations were monitored twice weekly with the polymerase chain reaction (PCR) assay in all patients, starting after the engraftment.

Results. Twenty-five out of 92 patients (27%) presented a CMV reactivation. The great majority of patients (17/25,68%) reactivated CMV after 30 or more days from transplant. Moreover, 15/25 patients (60%) presenting a CMV reactivation had received prior Rituximab. Ten out of 25 patients (40%) presented symptoms such as fever, vomiting, arthralgia or profound asthenia at reactivation. Moreover, CMV reactivation was associated with moderate to severe neutropenia in 8/25 patients. All patients reactivating CMV were treated with intravenous (iv) ganciclovir given 7.5 mg/kg once daily for a median of 20 days (range: 6-40). Discontinuation of antiviral therapy required at least two consecutively negative PCRs performed at least 3 days apart each other. All patients experienced a negativization of CMV-specific PCR after a median of 12 days of therapy (range: 9-34). None of the patient developed CMV disease. Moreover, no late infections or other side effects were observed during the long-term follow-up period.

Conclusion. In conclusion, our experience clearly demonstrates that a significant proportion of patients submitted to ASCT develop a CMV reactivation after transplant, frequently symptomatic, requiring antiviral therapy. We underline the necessity of a stringent monitoring of CMV reactivation after ASCT, especially for patients receiving therapy with anti-B lymphocytes monoclonal antibodies before transplant.

Key words: Autologous stem cell transplant, cytomegalovirus reactivation, Rituximab.